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Parenchyma Biotech Development pipeline
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AHR-표적 자가면역질환 및 암 면역치료제 혁신신약 개발
파렌키마바이오텍은 AHR을 표적으로 작용하는 저분자 물질을 탐색하고 효능 및 작용 기전을 규명 할 수 있는 플랫폼을 보유하고 있습니다. 이 플랫폼을 이용하여 자가면역질환자의 면역병리상태를 정상화시킬 수 있는 물질과 암환자의 종양 미세환경을 재-프로그래밍하여 항암면역을 증강시킬 수 있는 물질을 개발하고 있습니다.
AHR
AHR은 저분자 리간드에 의해 활성이 유도되는 전사인자로서 건강한 상태와 질병 상태 모두에서 면역반응을 조절합니다. AHR은 리간드와 결합하면 세포질의 샤페론 복합체로부터 분리되어 세포핵 안으로 이동하여 DNA에 결합하고 특정유전자의 발현을 유도하거나 억제하는 기능을 수행합니다. 음식물, 미생물, 대사작용, 외부 오염물질 등으로부터 유래하는 다양한 저분자 물질들이 AHR의 리간드로 작용합니다. 트립토판 대사체들과 다이옥신이 각각 대표적인 내인성과 외인성 리간드입니다.
AHR의 활성을 유도하는 작용제는 생체내에서 면역억제인자로 기능하며 다양한 자가면역질환에서 항염증 및 조직 재생 활성을 나타냅니다. 반면, AHR 길항제는 면역촉진인자로 기능하며 암과 병원체에 대한 면역반응을 증가시킵니다.
당사는 내인성 AHR 리간드인 L-키뉴레닌 구조를 기반으로 신규 합성 AHR 작용제와 길항제를 개발하고 있습니다.
AHR의 활성을 유도하는 작용제는 생체내에서 면역억제인자로 기능하며 다양한 자가면역질환에서 항염증 및 조직 재생 활성을 나타냅니다. 반면, AHR 길항제는 면역촉진인자로 기능하며 암과 병원체에 대한 면역반응을 증가시킵니다.
당사는 내인성 AHR 리간드인 L-키뉴레닌 구조를 기반으로 신규 합성 AHR 작용제와 길항제를 개발하고 있습니다.
AHR signaling pathway
AHR 작용제, 자가면역질환의 획기적인 새로운 치료제로 유망
AHR 리간드는 barrier 장기(소화기, 호흡기, 피부)의 과도한 염증반응을 효과적으로 제어합니다. 기존에 자연유래 AHR 리간드와 합성 AHR 작용제가 알려져 있으나 약동학적 특성이 나쁘거나, 낮은 효능, 독성 등으로 인해 약제로 개발하기에 적합하지 않습니다. 당사의 신약후보물질은 치료 효능과 안전성 측면에서 자가면역질환의 유망한 치료제로서의 가능성을 지니고 있습니다.
면역밸런스 회복 효과
통제되지 않은 염증성 Th17 세포는 염증성장질환, 다발성경화증, 류마티스관절염, 건선 등 다양한 자가면역질환을 일으킵니다. AHR이 Th17 세포와 면역조절세포인 Treg 세포에서 높게 발현되는 것이 확인된 이후 AHR 활성을 유도하여 Th17 세포와 Treg 세포 사이의 밸런스를 조절하려는 새로운 염증제어접근법이 시도되고 있습니다. 파렌키마바이오텍의 AHR 작용제 후보물질은 염증이 일어난 조직에서 Th17 세포를 감소시키고 Treg 세포를 증가시키는데 효과적임이 입증되었습니다.
장점막층 복원과 유지 효과
정상상태에서 AHR은 장-상피세포 및 장-선천림프구에 생리적 안정성을 제공하여 장-점막층의 항상성을 유지합니다. 염증에 의한 장-점막층이 손상되었을 때 AHR은 장-상피세포들 간의 결합 작용을 향상시키고 장-점막줄기세포의 분화를 촉진시켜 손상된 점막을 치유합니다. 파렌키마바이오텍의 AHR 작용제 후보물질은 염증성장질환에서 점막 치유를 촉진하고 장내 미생물 항상성을 복원할 수 있는 유망한 신약 후보물질입니다.
Effects of AHR signaling in immune cells and intestinal epithelial cells
AHR 길항제, 새로운 면역항암제로 유망
항암면역치료제인 면역관문억제제는 항암치료의 새로운 지평을 열었습니다. 면역관문억제제는 암세포가 면역체계를 억제하는 경로를 표적으로 함으로써 우리 몸의 방어체계를 재활성하여 일부 암환자에게서 뚜렷한 치료효과를 보였습니다. 하지만 70% 정도의 암 환자들은 면역관문억제제에 반응하지 않습니다. 이에 면역관문억제제가 작동할 수 있게 종양 미세환경을 재조성할 수 있는 저분자 물질에 대한 요구가 높습니다.
파렌키마는 암의 면역회피를 주도하는 인자인 AHR를 표적으로 하여 차세대 면역항암제를 개발하고 있습니다.
암세포는 트립토판 대사효소 indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1)를 통해 지속적으로 AHR 리간드를 생성하여 AHR 신호경로를 활성화합니다. 이에 착안하여 많은 제약기업들이 IDO 억제제를 항암제로 개발하려고 시도하였지만 임상시험에 실패하였습니다. 그 이유는 IDO1에 의해 생성되는 AHR 리간드(키뉴레닌) 외에도 암세포는 또다른 트립토판 대사 기전을 통해 AHR 리간드를 생성할 수 있기 때문입니다. 그러므로 AHR 신호를 차단하는 전략은 암세포에 의한 여러 다른 경로의 AHR-매개 면역억제 기전을 모두 차단할 수 있는 더 나은 선택이 될 수 있습니다.
당사의 AHR 길항제는 종양미세환경에서 강력한 항-종양면역반응을 장착시킬 수 있게 고안되었습니다. 이는 면역억제 골수성세포들의 활성 및 생성을 억제하고 암세포의 면역억제물질 생산을 차단함으로써 실현시킬 수 있습니다. 결과적으로 종양미세환경 내에 면역조절 Treg 세포보다 암을 죽이는 림프세포가 더 많아지도록 유도하는 것입니다.
파렌키마는 암의 면역회피를 주도하는 인자인 AHR를 표적으로 하여 차세대 면역항암제를 개발하고 있습니다.
암세포는 트립토판 대사효소 indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO1)를 통해 지속적으로 AHR 리간드를 생성하여 AHR 신호경로를 활성화합니다. 이에 착안하여 많은 제약기업들이 IDO 억제제를 항암제로 개발하려고 시도하였지만 임상시험에 실패하였습니다. 그 이유는 IDO1에 의해 생성되는 AHR 리간드(키뉴레닌) 외에도 암세포는 또다른 트립토판 대사 기전을 통해 AHR 리간드를 생성할 수 있기 때문입니다. 그러므로 AHR 신호를 차단하는 전략은 암세포에 의한 여러 다른 경로의 AHR-매개 면역억제 기전을 모두 차단할 수 있는 더 나은 선택이 될 수 있습니다.
당사의 AHR 길항제는 종양미세환경에서 강력한 항-종양면역반응을 장착시킬 수 있게 고안되었습니다. 이는 면역억제 골수성세포들의 활성 및 생성을 억제하고 암세포의 면역억제물질 생산을 차단함으로써 실현시킬 수 있습니다. 결과적으로 종양미세환경 내에 면역조절 Treg 세포보다 암을 죽이는 림프세포가 더 많아지도록 유도하는 것입니다.
Effects of AHR signaling in cancer
